《自然》重磅：中国科学家发现抑郁症治疗新机制，或将颠覆传统治疗手段

抑郁症是一种常见但复杂的精神疾病，全球有数亿人受其困扰。传统的抗抑郁药物通常需要数周甚至数月才能起效，且对部分患者无效。相比之下，氯胺酮和电休克（ECT）疗法能在几小时内显著缓解抑郁症状，尤其对于难治性抑郁症患者具有突破性疗效。尽管这些疗法已被广泛应用数十年，其背后的作用机制却一直是个谜。

今日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队在《自然》期刊发表了全新研究成果。研究发现大脑中的信号分子——腺苷（Adenosine）是氯胺酮与电休克治疗发挥快速抗抑郁作用的关键信号分子。基于这一发现，研究者提出了一种名为“间歇性低氧干预”（aIH）的方案，能够以安全、可控的方式诱导大脑腺苷释放，从而产生显著的抗抑郁效果。

腺苷是一种天然存在于人体内的嘌呤核苷，它在大脑中扮演着“镇定剂”的角色。当我们睡眠不足或大脑过度活跃时，腺苷水平会上升，帮助我们放松、入睡，并保护神经细胞不受损害。

腺苷主要通过两种受体发挥作用：A1受体和A2A受体。它们像是大脑中的“刹车”和“油门调节器”，共同调控情绪、学习记忆和神经可塑性。过去已有研究发现，睡眠剥夺、生酮饮食等能提升腺苷水平的干预手段，具有一定的抗抑郁效果。

最新研究中，作者首先对小鼠特定脑区细胞外腺苷浓度的实时动态监测。结果显示，在给予亚麻醉剂量氯胺酮后，小鼠的内侧前额叶皮层与海马体中腺苷水平迅速且持续升高，而伏隔核区域未观察到类似变化。同样，在实施电休克疗法时，内侧前额叶皮层中也检测到了相似的腺苷释放反应。因此，尽管氯胺酮是化学药物，电休克疗法是物理疗法，它们却通过同一座桥梁——腺苷信号，来发挥快速抗抑郁作用。

▲氯胺酮与电休克治疗诱导内侧前额叶皮层腺苷显著升高（图片来源：参考资料[1]）

在缺失腺苷A1或A2A受体表达基因的小鼠中，氯胺酮与电休克特定实验中均失去了抗抑郁作用。而在野生型小鼠中，系统性注射A1或A2A受体拮抗剂同样阻断了氯胺酮的抗抑郁效应。值得注意的是，受体敲除并未影响氯胺酮诱导的腺苷释放，也不影响其导致的运动亢进，表明腺苷信号通路在治疗作用中具有特异性。

为进一步定位腺苷信号发挥作用的脑区，研究者在神经环路水平进行了功能验证。结果发现，直接向内侧前额叶皮层注射腺苷，或诱导内源性腺苷释放，均可在抑郁模型小鼠中快速产生抗抑郁样行为。相反，在同一区域破坏腺苷受体，会阻断系统性给予氯胺酮所产生的治疗效果。这些证据表明，内侧前额叶皮层是腺苷信号介导快速抗抑郁效应的核心节点。

▲内侧前额叶皮层腺苷信号对抗抑郁效应的必要性与充分性（图片来源：参考资料[1]）

在机制层面，研究进一步探讨了氯胺酮提升细胞外腺苷的来源。实验结果显示，氯胺酮并非来自细胞外核苷酸水解，而更可能来源于细胞内部。根据分析结果，研究描绘了一条新的信号通路：氯胺酮通过调节细胞能量代谢，增加细胞内腺苷含量，并通过核苷转运体释放到细胞外。最终，腺苷会激活A1/A2A受体，发挥抗抑郁作用。

既然腺苷是关键，能否开发出提升腺苷水平的氯胺酮衍生物？

为此，研究团队合成了31种氯胺酮类似物，并以其提升腺苷的能力作为筛选指标。结果发现，去氯氯胺酮在低剂量下即可诱导更强、更持久的腺苷信号，并在行为学测试中展现出优于氯胺酮的抗抑郁效应，同时其引发的运动亢进副作用显著减少。

▲氯胺酮诱导大脑腺苷释放机制（图片来源：参考资料[1]）

此外，研究者还探索了通过非药物手段提升脑内腺苷水平的可行性。结果表明，一种安全可控的急性间歇性低氧干预（aIH）能够有效诱导内侧前额叶皮层腺苷释放，并在抑郁模型小鼠中产生依赖于腺苷受体的快速抗抑郁作用。

总体而言，该研究首次揭示了腺苷信号通路是氯胺酮与电休克疗法产生快速抗抑郁效应的共同机制。这一发现不仅深化了对快速抗抑郁机制的理解，也为开发基于腺苷信号调控、具有更高安全性的新型抗抑郁策略（包括小分子药物及非药物干预）提供了明确的方向与坚实的理论依据。

参考资料：

[1] Yue, C., Wang, N., Zhai, H. et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9

[2] Nature重磅！北京脑所罗敏敏实验室发现抑郁症治疗新机制，或将颠覆传统治疗手段 Retrieved from https://cibr.ac.cn/#/detail/researchAchievementpaper/30a26913314c47e18d2de42be4ef3351